近日，我校药学院“新靶标与化学干预”教育部医药基础研究创新中心袁海心教授、聂神有教授和山东大学齐鲁医学院张哲教授合作，揭示了维生素A（VA）及其结构类似物具有直接靶向调控脂质代谢的全新生理功能。研究成果以“Vitamin A and its analogues modulate MUFAs metabolism to improve ferroptosis and aging by direct targeting of ACSL3”为题，于2025年11月6日在线发表于药理学著名期刊Acta Pharm Sin B。

VA是人体必需维生素，而全反式维甲酸（ATRA）是VA的主要活性代谢产物，在保持视觉系统正常功能，调节免疫、生殖和生长发育等方面发挥着重要作用，其经典机制通常被认为通过激活核受体复合物RAR/RXR而促进下游靶基因转录。尽管近年来发现VA和ATRA具有改善肥胖、神经退行性疾病和急性器官损伤等新的活性，但具体作用机制尚不明确。

袁海心、聂神有以及张哲研究团队在针对细胞铁死亡的新型抑制剂筛选研究中，发现VA和ATRA能有效抑制铁死亡，且发现该作用不依赖于其自身的抗氧化活性或经典的RAR/RXR转录调控通路。通过合成一系列结构类似物，团队发现VA及其类似物的多烯结构具有铁死亡抑制活性；构效分析表明，VA类似物抑制铁死亡活性关键药效团为4个共轭双键和末端羟基等极性末端官能团，其中化合物D3活性最优，EC₅₀达0.53μM。

对分子作用机制进行深入研究发现，VA及其类似物可直接结合长链脂酰辅酶A合成酶3（ACSL3）的Ser288位点并促进其活性，进而上调膜磷脂中单不饱和脂肪酸（MUFAs）水平，抑制脂质过氧化物的积累和细胞铁死亡的发生。同时，VA及其类似物通过抑制铁死亡改善了ConA诱导的急性肝损伤和肝缺血再灌注损伤。此外，因MUFAs在线虫衰老过程中的调控作用，研究人员进一步发现VA及其类似物对ACSL3介导的MUFAs水平调节也显著抑制了线虫的衰老，延长了其寿命。综上所述，本研究揭示了VA及其结构类似物通过靶向ACSL3而直接调控脂质代谢的全新功能，这一发现不仅拓展了我们对维生素A家族生物学功能的理解，更提示了其在生理和病理条件下更广泛的应用前景。

本项目由袁海心、聂神有和张哲共同指导，由2021级博士生罗楠轩、2024级博士生肖怡杰和博士后翟义乐共同完成，得到国家重点研发计划（2024YFC2815903、2024YFC2815904、2018YFA0800304）、重庆市留创项目（cx2022012、X9991）、国家自然科学基金（32170781）、重庆市科学技术委员会博士直通车项目（sl202100000610）、重庆市教育委员会科学技术研究计划项目（KJQN202300414）、山东自然科学基金（ZR2021QC023, 2023HWYQ-014, tsqn202306056 and 2021JK032）、万搏线上平台未来医学青年创新计划项目（W0045、W0176）等基金的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.11.004